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犬猫の腫瘍 副腎

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副腎の腫瘍 Tumors of the Adrenal Gland

正常な副腎の構造

副腎は両腎臓の近傍に左右一対存在する腺体で、発生由来および機能が明確に異なる皮質と髄質の領域で構成され、皮質は中胚葉から発達し、髄質は神経外胚葉から発生します。皮質は表面を薄い線維性結合組織で覆われており、実質は表面から内側に向かって球状帯、束状帯、網状帯に区別され、これらの皮質3層は、それぞれ異なったステロイドホルモンを産生します。球状体は主に電解質代謝に関与するアルドステロン、束状帯は主として糖質、タンパク質、脂肪の代謝に関与するコルチゾール、網状帯は性ホルモンを分泌します。髄質は丸みを帯びた多角形~円柱状の細胞質と明るい円形核を有する細胞が球状または短い索状の細胞群をなして構成されます。髄質細胞は細胞質内に多量の微細顆粒を含み、顆粒は重クロム酸カリウムなどのクロム塩で固定すると強い褐色を示します。このようなクロム親和反応を示す髄質細胞をクロム親和性細胞と呼びます。髄質細胞の顆粒には、カテコールアミンであるエピネフリンとノルエピネフリンが含まれています。

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副腎皮質腫瘍 Tumors of adrenal cortex

副腎皮質腺腫 Adrenal cortical adenoma

臨床情報
副腎皮質腺腫は高齢犬(8歳以上)で最も頻繁にみられ、境界明瞭な単発性の副腎皮質内の結節であることが多いですが、犬の約10%で両側性に発生する場合もあります。大きな腺腫は部分的または完全に被包化されますが、隣接する皮質実質は圧迫され、腫瘍は髄質にまで及ぶ場合があります。小さな腺腫は穏やかに圧縮された皮質に囲まれており、高齢犬で頻繁に観察される結節性皮質過形成と臨床的に区別するのが難しいことがあります。
犬の副腎皮質腺腫および癌は機能的であり、過剰な量のホルモン(通常はコルチゾール)を分泌することがあります。犬の副腎皮質機能亢進症(クッシング病)の85%は下垂体腫瘍に伴う副腎の過形成ですが、残りの15%は副腎の機能性腫瘍(腺腫/腺)によるものです。機能性皮質腺腫および腺癌は、血中コルチゾールレベルの上昇による下垂体ACTH分泌の負のフィードバック阻害のために、対側副腎皮質の萎縮に関連します。主に犬における副腎皮質機能亢進症(クッシング症候群)に関連する症状と病変は、活動亢進性副腎皮質によるコルチゾールの長期的な過剰産生に起因します。コルチゾール過剰の結果として、影響を受けた犬は、多くの臓器に対する糖質コルチコイドホルモンの糖新生、脂肪分解、タンパク質異化、および抗炎症効果の組み合わせから、一連の機能障害および病変を発症します。コルチゾール過剰は、成犬から老犬に最も頻繁に見られる内分泌障害の1つであり、猫に時折発生しますが、他の種の動物ではめったに発生しません。アルドステロン分泌腺腫および癌腫はまれにしか発生せず、猫で最も頻繁に報告されます。原発性アルドステロン症は、低カリウム血症と全身性高血圧を引き起こします。

細胞診
副腎皮質腺腫では、上皮性細胞が塊状に採取されます。これらの細胞は類円形核と淡好塩基性に染色される中等量~やや広い細胞質を有しており、細胞質内には多数の小空胞が認められます。副腎皮質腫瘍は悪性であっても細胞異型に乏しいものが多く、細胞診のみでは、過形成、腺腫および癌を明確に鑑別することはできません。

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病理組織
副腎皮質腺腫は、副腎皮質結節性過形成と組織学的に区別されなければなりません。結節性過形成は、片側の副腎皮質に1つあるいは複数の小さな結節として発生し、被包化されません。増殖する皮質細胞の拡大する領域を取り囲む部分的または完全な線維性被膜の存在は、結節性過形成ではなく腺腫を示唆するものです。副腎皮質腺腫は、ステロイドを産生する高分化な副腎皮質細胞で構成される良性腫瘍で、正常な束状帯または網状帯の分泌細胞に似た高分化細胞で構成されています。片側の副腎で皮質内に明瞭に区分された1つの結節として発生しますが、両側性にみられることもあります。腺腫は、部分的または完全に薄い線維性結合組織被膜と圧迫された皮質実質の縁に囲まれ、周囲の皮質や髄質はは圧排されます。腫瘍細胞は、小さな血管により分離された広い小柱または胞巣に配置し、腫瘍細胞の淡好酸性の細胞質を豊富に有し、しばしば空胞化し、多くの脂肪滴で満たされています。大型の腺腫では、石灰化、髄外造血細胞および脂肪細胞の集簇巣が見られる場合があります。

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予後・治療法
副腎皮質腺腫は通常、成長が遅く、境界がはっきりした比較的小さな腫瘍であり、コルチゾールまたは、他の副腎ステロイドホルモン(アルドステロン、アンドロゲン、またはエストロゲンなど)の分泌過多に関連している場合があります。外科的副腎摘出術は、副腎性副腎皮質機能亢進症(ADH)の犬に最適な治療法です。ADHのミトタンまたはトリロスタン療法は、外科切除が患者にとって適切な選択肢ではない場合に適用される場合があります。

副腎皮質癌 Adrenal cortical carcinoma

臨床情報
副腎皮質癌は腺腫よりも発生頻度は低く、高齢の犬で最も頻繁に報告されていますが、他の種では稀です。好発する明らかな品種や性別の素因は報告されていません。肉眼的に腺腫よりも大きく(5㎝以上)、両側性に発生しやすく、多病巣を形成し、出血を伴いもろい病変を形成します。周囲組織に浸潤することで癒着し、後大静脈内に浸潤して腫瘍塞栓を形成することもあります。腺癌の診断基準は、副腎被膜を介した周囲組織への局所浸潤、血管浸潤および転移病変の形成の有無です。
猫の副腎皮質癌はまれで、症例の15%から20%のみが機能性副腎皮質腫瘍によるものです。最近の報告では、組織病理学的診断を受けた副腎腫瘍の33匹の猫で、33匹のうち30匹が皮質腫瘍と診断され、褐色細胞腫を患っていたのは3匹だけでした。副腎機能検査を受けた25匹の猫のうち、19匹は機能性腫瘍と診断され、これらの16匹の猫は高アルドステロン症、1匹は高コルチゾール血症、1匹は高エストラジオール、1匹は複数のホルモンの分泌過多でした。高アルドステロン症の猫のほとんどは、副腎皮質腺腫または腺癌を患っていると考えられており、両側性腺腫が報告されており、一部の猫は副腎過形成を患っていました。

細胞診
副腎皮質癌は、腺腫と類似した細胞形態を示す場合が多いですが、腺腫のものと比べると多形性が強くなる場合があり、核の大小不同や複数の核小体といった未分化な特徴が見られます。これらの細胞は時折偏在する類円形核と好塩基性に染色される広い細胞質を有し、細胞質内に小型空胞が多数認められます。個々の細胞には核の大小不同やN/C比のばらつきが観察され,N/C比は低いものの比較的大型の核を有するものもみられます。

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病理組織
副腎皮質癌は腺腫の組織像に類似していますが、腫瘍細胞はより大型で多形性に富み、好酸球性または空胞化した細胞質を伴い、核には明瞭な核小体が観察されます。核分裂像は比較的頻繁に認められ、奇怪な形態を示す核もみられることがあります。組織形態は、個々の腫瘍間および同じ腫瘍内で異なり、多様な組織形態を示しながら、小柱、小葉または胞巣構造が形成されます。腫瘍細胞は周囲組織に浸潤性に増殖し、大きな腫瘍では壊死および出血をよく伴います。副腎被膜を介して隣接組織や血管およびリンパ管に侵入して腫瘍塞栓を形成する腫瘍は副腎皮質癌で多く検出され、腫瘍塞栓が存在する場合は腺癌の診断が容易になります。罹患した副腎の組織構造は通常、腺癌によって完全に破壊されます。免疫染色では、腫瘍細胞はCytokeratinに陰性で、MelanA、α-inhibin, vimentin, NSEに陽性を示します。

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予後・治療法
副腎皮質癌はより大きく局所的に浸潤性であり、遠隔部位に転移します。それらはしばしば後大静脈壁を通って侵入し、大きな静脈内腫瘍塞栓を形成します。転移は、肝臓と肺の病変が最も一般的ですが、腎臓、卵巣、腸間膜リンパ節、腹腔、甲状腺への遠隔転移も報告されています。
猫の副腎皮質腫瘍において、副腎摘出術は最適な治療法であり、大静脈血栓症に関連する腫瘍に加えて、腺腫と腺癌の両方で良好な結果が報告されています。カリウム補給、降圧薬およびアルドステロン拮抗薬スピロノラクトンによる医学的管理は、外科的候補ではない患者に妥当な生存期間を与えることができると報告されています。

フェレットの副腎皮質腫瘍・・・症例集

副腎髄質腫瘍 Tumors of the adrenal medulla

褐色細胞腫 Pheochromocytoma、悪性褐色細胞腫 Malignant pheochromocytoma

臨床情報
カテコールアミンを産生する副腎髄質細胞由来の褐色細胞腫は、クロム親和性を有し、クロム親和性細胞腫瘍とも呼ばれます。褐色細胞腫は、動物の副腎髄質に発生する最も一般的な腫瘍で、それらは犬で最も頻繁に発生します。褐色細胞腫は通常、明らかな性別や品種の素因のない中齢から高齢の犬に発症します。一般的に孤立性で片側性の副腎皮質に発生する腫瘍ですが、両側性に発生する場合もあります。小さな腫瘍は、薄く圧排(圧縮)された副腎皮質に完全に囲まれ、大きな褐色細胞腫は出血と壊死の領域の結果として、多葉性で斑入りの薄茶色から黄赤色調を示します。悪性褐色細胞腫は、副腎被膜を介して隣接する組織に浸潤する、または遠隔部位に転移する副腎髄質腫瘍です。それらは後大静脈に圧力をかけるか血管内に浸潤して静脈内腫瘍塞栓を形成します。
臨床徴候を伴う機能性褐色細胞腫は、動物ではまれにしか発生しませんが、過剰なカテコールアミン分泌に起因する頻脈、高血圧、浮腫、および心肥大に関連しています。褐色細胞腫によるカテコールアミンの放出は、通常、一時的なものであるため、臨床徴候は間欠的である可能性があり、脱力感、あえぎ、不安、落ち着きのなさ、運動不耐性、食欲不振、体重減少、多尿症、多飲症などがみられる場合があります。一部の犬には腹部腫瘤に関連する兆候がみられ、腹部または後腹膜出血を伴う腫瘍破裂に続発して急性虚脱が発生する場合があります。

細胞診
褐色細胞腫の細胞所見は他の内分泌腫瘍の典型例と同様であり、類円形細胞が散在性あるいは密に採取され、裸核のものも多くみられます。形態を保持する少数の細胞は類円形核と好塩基性に染色される中等量の細胞質を有しており、立方上皮にも類似しています。細胞診のみでは腺腫および癌を明確に鑑別することはできませんが、核の大小不同や様々な核N/C比、複数の明瞭な核小体や多核化などの悪性の所見がみられる場合もあります。

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病理組織
褐色細胞腫は、被包化されていないか、一部被包化された浸潤性を示さない腫瘍です。腫瘍細胞は、正常な副腎髄質のクロム親和性細胞に類似した小さな立方体から多角形、あるいは多形性核を持つ大きな多形性細胞までさまざまです。好酸性の細胞質には多数の微細顆粒が認められます。腫瘍細胞は、微細な結合組織中隔と毛細血管、線維性血管によって小さな小葉状に分かれて増殖し、紡錘形細胞型やアミロイド沈着を伴う腫瘍の発生は稀です。核分裂像の数はまちまちですが、多く見られるものもあります。大型の腫瘍では、出血および壊死領域がみられる場合があります。

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悪性褐色細胞腫は、罹患した副腎皮質の多くまたはすべてを侵襲し、しばしば副腎被膜に浸潤して副腎周囲の結合組織で増殖します。副腎類洞およびリンパ管への浸潤および腫瘍塞栓の形成が頻繁に確認されます。腫瘍細胞は十分に分化している場合が多く、高倍率では良性腫瘍と区別するのが難しい場合があります。進行した症例では、腫瘍細胞はより大きく、より多形性(多面体および紡錘形)である傾向があり、良性の褐色細胞腫よりも有糸分裂像が頻繁に見られます。腫瘍細胞は小型の小柱構造、柵状構造を形成しながら増殖します。凝固壊死および出血所見は、より大きな悪性褐色細胞腫でしばしば認められます。腫瘍細胞は、Chromogranin A、Synaptophysin、Vimentin、PGP9.5、S100などに陽性を示すことが報告されています。

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予後・治療法
小さな褐色細胞腫は十分に被包化され、罹患した副腎の髄質領域に限局します。悪性褐色細胞腫はしばしば大きく、髄質を超えて広がり、隣接する副腎皮質や副腎周囲組織、大静脈や大動脈へ侵入します。転移は、罹患した犬の最大40%で報告され、部位には、肝臓、脾臓、肺、所属リンパ節、骨、中枢神経系が含まれます。腫瘍による血管浸潤は、82%もの症例で報告されています。また褐色細胞腫の犬50匹を対象とした研究では、局所腫瘍浸潤が52%、所属リンパ節転移が12%、遠隔転移が24%の症例でみられました。外科手術は、褐色細胞腫の唯一の決定的な治療法です。褐色細胞腫の犬において、化学療法と放射線療法のまとまった報告はありません。褐色細胞腫の犬の予後は、腫瘍の大きさ、転移の存在および局所浸潤に依存し、褐色細胞腫の外科的治療後、374日の生存期間中央値が報告されています。予後因子には、腫瘍血栓の存在とサイズ、腎摘出術の有無、輸血の有無および腫瘍のサイズ(> 5cm)が含まれます。猫の副腎摘出術について利用できるエビデンスは少ないですが、副腎腫瘍を有する33匹の猫の研究では、26匹の猫が副腎摘出術を受け、20匹(77%)が術後少なくとも2週間生存しました。死因には、安楽死、出血および難治性低血圧、急性腎障害が含まれており、外科手術を受けた猫の生存期間中央値は50週間でした。合併症には、膵炎、嗜眠および食欲不振、および重大な出血が含まれていました。

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参考文献
・World Health Organization International Histological Classification of Tumors of Domestic Animals, Washington, DC, Armed Forces Institute of Pathology, 1998
・Tumor in domestic animals, 4th ed, Ames, Iowa, Iowa State Press, 2002.
・Tumor in domestic animals, 5th ed, John Wiley & Sons, inc, 2017.
・Withrow & MacEwen’s Small Animal Clinical Oncology, Withrow J.S, et al: Elsevier; six ed, Saunders-Elsevier, 2019
・Cowell RL, Valenciano AC. Cowell and Tyler’s Diagnostic Cytology and Hematology of the Dog and Cat. 5th ed. St. Louis. Mosby. 2019.
・Raskin RE, Meyer DJ. Atlas of Canine and Feline Cytology, 2nd ed. W.B. Saunders Philadelphia. 2009.

* 本腫瘍マニュアルは、主に上記の文献を参考にしていますが、IDEXXの病理診断医が日々の診断を行う際に用いるグレード評価などは他の文献等を参考にしています。